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Jun 05, 2023

Relação do eixo OPG/RANK/RANKL com o ferro cardíaco

Relatórios Científicos volume 13, número do artigo: 12568 (2023) Citar este artigo 1 Detalhes da Altmetric Metrics O eixo OPG/RANK/RANKL estava supostamente envolvido no início de várias doenças, especialmente ósseas e

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 12568 (2023) Citar este artigo

1 Altmétrico

Detalhes das métricas

O eixo OPG/RANK/RANKL esteve supostamente envolvido no início de várias doenças, especialmente doenças ósseas e cardiovasculares. Este estudo teve como objetivo avaliar a relação entre alguns polimorfismos e alelos de OPG, RANK e RANKL e cardiomiopatia induzida por sobrecarga de ferro em crianças com talassemia dependente de transfusão (TDT). Este estudo incluiu 80 crianças TDT e 80 controles pareados por idade e sexo. A PCR em tempo real foi realizada para o polimorfismo rs207318 para o gene OPG e os polimorfismos rs1805034, rs1245811 e rs75404003 para o gene RANK e os polimorfismos rs9594782 e rs2277438 para o gene RANKL. Foram realizadas ressonância magnética cardíaca T2* e fração de ejeção (FE) para avaliar o estado de ferro miocárdico e a função cardíaca. Neste estudo, não houve diferenças significativas nas frequências dos polimorfismos estudados entre casos e controles (p > 0,05 em todos). Nas crianças TDT, a OPG rs2073618 (G > C) teve relação significativa com a sobrecarga miocárdica de ferro (p = 0,02). Seu alelo C apresentou FE normal significativamente mais frequente que seu alelo G (p = 0,04). O RANK rs75404403 (C > DEL) teve relação significativa com disfunção cardíaca (p = 0,02). Além disso, o alelo C desse gene apresentou FE afetada significativamente mais frequente do que o seu alelo DEL (p = 0,02). O alelo A do RANKL rs2277438 (G > A) apresentou sobrecarga cardíaca grave de ferro significativamente menos frequente do que o alelo G (p = 0,04). Concluindo, os genes OPG/RANK/RANKL podem atuar como marcadores genéticos para cardiomiopatia induzida por ferro em crianças com TDT. Alguns dos polimorfismos e alelos dos genes estudados foram significativamente relacionados à sobrecarga miocárdica de ferro e à disfunção cardíaca em crianças com TDT.

As síndromes de talassemia beta são um grupo de doenças hereditárias caracterizadas por mutações genéticas que resultam em cadeias de beta-globina reduzidas ou ausentes. A gravidade clínica da beta-talassemia varia desde anemia grave dependente de transfusão no estado homozigoto até anemia microcítica leve a moderada no estado heterozigoto, dependendo da gravidade da mutação do gene da beta-globina e da co-herança de outros determinantes genéticos1. Estima-se que mil crianças em cada 1,5 milhão de nascidos vivos nascem todos os anos com talassemia no Egito. É relatado que a taxa de portadores no Egito está entre 9 e 10% da população2

As morbidades mais críticas na talassemia estão relacionadas à sobrecarga de ferro resultante de múltiplas transfusões de sangue e à maior absorção intestinal de ferro3. Depois que os locais de ligação da transferrina estão saturados, o ferro não ligado à transferrina (NTBI) é transportado através dos canais de Ca+2 para os hepatócitos, miócitos cardíacos e glândulas endócrinas. Espécies reativas de oxigênio produzidas pelo metabolismo do NTBI contribuem para a disfunção celular e apoptose1.

Quando o ferro começa a acumular-se no fígado, a função hepática permanece normal ou é ligeiramente afetada no início da doença. Pacientes com talassemia freqüentemente desenvolvem cirrose hepática finamente nodular após várias décadas4. Além disso, o ferro acumula-se nos miócitos cardíacos, particularmente nas paredes ventriculares, o que causa disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, subsequente hipertensão pulmonar e, eventualmente, dilatação do ventrículo direito e insuficiência cardíaca5,6.

Embora a osteoprotegerina (OPG) seja uma citocina da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF), o ativador do receptor do fator nuclear kappa-B (RANK)/ativador do receptor do ligante do fator nuclear kappa-B (RANKL) é um par receptor-ligante de a superfamília de receptores de TNF. O sistema OPG/RANK/RANKL é considerado a principal via molecular no metabolismo ósseo7.

O eixo OPG/RANK/RANKL foi descoberto no final da década de 1990. Foi verificado seu efeito na imunidade e nas células dendríticas e seu papel na homeostase óssea. Estudos recentes revelaram a contribuição do sistema OPG/RANK/RANKL para o campo emergente da osteoimunologia, organogênese e doenças, incluindo câncer e artrite reumatóide8.

 T), 2277438 (G > A) for RANKL polymorphisms, rs 1805034 (C > T), 1245811 (A > G), and 75404003 (C > DEL) for RANK polymorphisms, and rs 207318 (G > C) for OPG polymorphism. It was carried out on DT lite 4 Real-Time PCR System (DNA Technology, Russian) using the following program: one cycle of incubation at 50 °C for 2 min then one cycle for 10 min at 95 °C and lastly 40 cycles of incubation at 95 °C fo 00:15 and then for 1:00 min Results were interpreted on software DT lite 4 7.9/p> 20 ms) myocardial involvement18,19./p> C) had a significant relation to myocardial iron overload in the TDT children measured by T2* (p = 0.02, OR = 0.06, 95% CI 0.01–0.67). TDT children with its GG polymorphism were significantly more frequent to have severe iron-overload myocardial involvement than the GC polymorphisms (p = 0.02). Moreover, the A allele of RANKL rs2277438 (G > A) had significantly less frequent T2* < 10 ms than the G allele (p = 0.04, OR = 0.9, 95% CI 0.8–0.94) (Table 3)./p> DEL) had a significant relation to cardiac dysfunction in TDT children measured by ejection fraction (p = 0.02, OR = 6.1, 95% CI 1.7–22) and children with its CC polymorphism had a significantly more frequent cardiac dysfunction than its C DEL and DEL DEL polymorphisms (p = 0.02 and 0.01 respectively). Moreover, the C allele of that gene had a significantly more frequent impaired ejection fraction than its DEL allele (p = 0.02, OR = 2.8, 95% CI 1.1–6.9). Also, the C allele of the OPG rs2073618 (G > C) gene had a significantly more frequent normal ejection fraction than its G allele (p = 0.04, OR = 2.1, 95% CI 1.0–4.7) (Table 4)./p> C) genotype in TDT children had significant relation with myocardial iron measured by cardiac T2*, and children with its GG polymorphism had significantly more frequent lower T2* than the GC polymorphism. At the same time, the C allele of this gene had a significantly more frequently normal ejection fraction than its G allele./p> A) gene had significantly less frequent lower T2* than the G allele. RANK rs75404003 (C > DEL) gene had a significant relation to cardiac function in TDT patients as its CC polymorphism had significantly more frequent cardiac dysfunction than its other two variants. Moreover, the C allele of that gene had a significantly more frequently affected ejection fraction than the DEL allele./p> DEL), OPG rs2073618 (G > C), and minor C allele of OPG rs2073618, were at high risk for developing left ventricular hypertrophy25. A meta-analysis done by Song et al. in 2016 showed that the OPG rs2073618 genotype is related to cardiovascular disorders such as left ventricle hypertrophy, carotid plaques, and increased risk of stroke26. Also, Straface et al. reported that the CC polymorphism and the C allele of OPG rs2073618 were associated with unstable atherosclerotic plaques27./p> A) had a significant relation to cardiac T2* in our study; other studies had found it to affect bone diseases. Abdi et al. found that its heterozygous GA polymorphism was associated with lower 25(OH) D in postmenopausal Saudi Arabian women28, and Rhee et al. showed its role in vascular calcification and bone metabolism29. The effect of the RANKL rs2277438 (G > A) genotype on both cardiac and bone disease can be explained by an intricate connection between osteogenesis and angiogenesis30. Studies revealed that shear stress and osteoclastic differentiation induce cardiac injury through the expression of OPG/ RANK/RANKL axis genes, in addition to their role in vascular calcification, which is a well-known risk factor for cardiovascular diseases31,32,33./p> C), RANK rs75404003 (C > DEL), and the A allele of RANKL rs2277438 (G > A) had significant relation with Myocardial iron overload and cardiac dysfunction occurring in TDT children. Therefore, the OPG/RANK/RANKL pathway impacts iron-overload-induced cardiac dysfunction in TDT children, and the related polymorphisms may act as genetic markers for iron-induced cardiomyopathy in these children./p>